¿Diferentes estrategias para las mutaciones de BRCA1 y BRCA2 en el carcinoma ovárico?.

Según un estudio publicado recientemente en JAMA: The Journal of the American Medical Association, tanto las mutaciones de las líneas germinales de BRCA1 como las de BRCA2 se relacionan con carcinoma ovárico en etapa temprana, pero nuevos datos provenientes de estudios de observación indican que cada uno podría precisar estrategias de tratamiento diferentes.

En el estudio se determinó que las mujeres con carcinoma ovárico anaplásico vivían más tiempo y respondían mejor a la quimioterapia a base de platino cuando sus tumores tenían mutaciones genéticas de BRCA2 que cuando tenían el gen BRCA de tipo silvestre. Lo mismo no fue aplicable a las mutaciones del gen BRCA1.

En el estudio se analizaron 316 casos de carcinoma ovárico seroso de gran malignidad; 29 tumores tenían mutaciones de BRCA2 y 37 tenían mutaciones de BRCA1.

Esto indica que la estratificación conforme al estado de BRCA asumirá más importancia en estudios clínicos sobre el carcinoma ovárico, dijo a Medscape Medical News el autor principal Dr. Wei Zhang, PhD, del M.D. Anderson Cancer Center de la University of Texas en Houston. Los hallazgos también indican que el combinar los fármacos que lesionan el ADN (como el platino) con nuevos fármacos que bloquean la reparación de ADN podría ser muy eficaz en estas neoplasias malignas, dijo el Dr. Zhang.

Sin embargo, un experto que no participó en el estudio cuestionó los hallazgos debido al pequeño número de pacientes con mutaciones de BRCA.

«El Dr. Paul Pharoah, investigador clínico principal afiliado al Cambridge Cancer Center en el Reino Unido, en un correo electrónico dijo: «Es fundamentalmente ilógico valorar la epidemiología clínica con tamaños de muestra de 35 y 27 (BRCA1 y BRCA2) —o 37 y 29, lo que depende de si se analiza el resumen o la tabla— y llegar a conclusiones firmes. La potencia es baja». El Dr. Pharoah revisó el estudio para Medscape Medical News.

El estudio también en parte está equivocado, dijo el Dr. Pharoah, quien llevó a cabo un estudio similar en este tipo de pacientes con un tamaño de muestra mucho más extenso.

«Sé por nuestra serie de datos (más de 10 tantos el tamaño de la muestra) que tanto BRCA1 como BRCA2 se asocian a una mejor supervivencia [respectivamente, en comparación con el gen BRCA de tipo silvestre]. Esto fue estadísticamente sólido. De manera que la conclusión de Yang en parte es equivocada», haciendo referencia al autor principal del estudio Da Yang, PhD, quien también labora en el M.D. Anderson Cancer Center.

El Dr. Zhang respondió a estas críticas diciendo que su equipo utilizó como fuente de datos El Proyecto Atlas del Genoma del Cáncer (TCGA, por sus siglas en inglés), cuya potencia no es simplemente epidemiológica. Dijo: «Los datos genómicos y epigenómicos exhaustivos del TCGA nos permiten buscar una aclaración mecanicista». También hizo notar que dos casos tenían tanto las mutaciones de BRCA1 como de BRCA2, lo cual explicaba los tamaños variables de la muestra —un hecho que «explicamos en nuestro artículo»—. Por último, dijo que espera ver el estudio del Dr. Pharoah cuando se publique. «Hay muchos tipos diferentes de carcinoma ovárico y son muy diferentes tanto desde el punto de vista biológico como genómico. Será interesante ver lo que encuentre el Dr. Pharoah cuando analice el subtipo de carcinoma ovárico seroso, como lo hicimos nosotros».

Falta de significación estadística con las diferencias en la supervivencia global

Según los autores, el BRCA2 y el BRCA1 son dos genes supresores de tumor que afectan a la reparación de ADN, pero de diferentes maneras. Las mutaciones de BRCA2 modifican la proteína RAD51, que es necesaria para reparar las roturas de ADN bicatenario mediante recombinación homóloga. Sin RAD51, la célula tumoral no puede reparar el ADN lesionado por el tratamiento antitumoral.

En cambio, el BRCA1 interviene en múltiples funciones (las que comprenden la respuesta a la lesión del ADN y el control del punto de cotejo). Un BRCA1 mutante puede causar deficiencia de una función y preparar a la célula para la tumorogénesis sin volverla más vulnerable a fármacos como el cisplatino.

El Dr. Zhang dijo en una declaración de prensa: «El descubrimiento de los posibles efectos de las mutaciones de BRCA1 y BRCA2 nos lleva un paso adelante a un enfoque más personalizado para tratar el carcinoma ovárico y tal vez otras neoplasias malignas». Este estudio indica que estos dos genes y los otros múltiples que intervienen en la reparación de ADN son dianas principales para la investigación en el futuro».

Esta separación de los papeles de los genes BRCA1 y BRCA2 en el carcinoma ovárico es posible debido al TCGA. En el TCGA se notifican más de 400 casos de carcinoma ovárico seroso de gran malignidad en el cual se combinó un análisis exhaustivo del genoma de cada tumor y datos clínicos completos de cada paciente.

El Dr. Yang dijo: «El TCGA nos proporciona una potencia analítica suficiente para diferenciar entre las mutaciones de BRCA1 y BRCA2 y llevar a cabo un análisis de la supervivencia».

Los criterios de valoración en el estudio fueron la supervivencia global, la supervivencia sin avance de las lesiones y la respuesta a la quimioterapia. El análisis demostró una supervivencia a cinco años de 61% con las mutaciones de BRCA2 y 25% con el BRCA de tipo silvestre. La supervivencia a tres años sin avance de las lesiones fue 44% en el caso de las mutaciones de BRCA2 y 16% en el caso de las mutaciones de tipo silvestre de BRCA2. La supervivencia global no fue significativamente diferente entre las mutaciones de BRCA2 y BRCA1 (p = 0,17), pero sí lo fue la diferencia en la supervivencia sin avance de las lesiones (p =0,05).

Las mutaciones de BRCA1 no modificaron la supervivencia global ni la supervivencia sin avance de las lesiones.

La tasa de respuesta a la quimioterapia con platino fue 100% en pacientes con mutaciones de BRCA2, 82% en las que tenían mutaciones de BRCA2 de tipo silvestre y 80% en las que presentaba mutaciones de RBCA1. La duración de la respuesta fue 18 meses en el caso de las mutaciones de BRCA2, 11,7 meses para las mutaciones de BRCA2 de tipo silvestre y 12,5 meses para las mutaciones de BRCA1.

En una editorial concomitante, el Dr. Victor R. Grann, MPH, y el Dr. Ramon E. Parsons, PhD, del Columbia University Medical Center en la Ciudad de Nueva York, afirman que el estudio «representa un avance importante en la comprensión del empleo de nuevos tratamientos del carcinoma ovárico en pacientes con mutaciones de BRCA al demostrar una diferencia de la respuesta en las pacientes con mutaciones de BRCA1 y BRCA2 con diagnóstico de carcinoma ovárico». Ellos y los autores del estudio dicen que el siguiente paso es incorporar a las pacientes en estudios clínicos aleatorizados para valorar si las portadoras de la mutación BRCA1 o BRCA2 responden de manera diferente al tratamiento.

Sin embargo, la investigación del Dr. Pharoah representa un reto para esta opinión.

El y su equipo han investigado las mutaciones de BRCA y los resultados clínicos utilizando los mismos datos del TCGA más casos adicionales identificados en todo el mundo —lo que produce una serie de datos mucho más extensa de más de 1100 portadoras de la mutación del gen BRCA, 300 portadoras de la mutación del gen BRCA2 y 2000 no portadoras d 2000 no portadoras de mutación. Ellos informaron sus datos en el congreso de 2011 de la American Association for Cancer Research. Este estudio se ha remitido para publicación.

El Dr. Pharoah también hizo hincapié en el hecho de que las diferencias en la supervivencia global entre los dos tipos de mutación en el estudio realizado por el Dr. Yang y sus colaboradores no fueron estadísticamente significativas. «No hay una diferencia significativa entre BRCA1 y BRCA2 (lo cual no se resalta en el resumen ni en el comunicado de prensa). Por consiguiente, no es una conclusión razonable que BRCA2 pero no BRCA1 se relacionen con una mejor supervivencia. Esta contradicción evidente no es más que un problema del tamaño de la muestra y una sobreestimación de la significación estadística. Con sólo 35 casos de mutaciones de BRCA1, la potencia para detectar una diferencia con respecto a las no portadoras es limitada, de manera que la conclusión no es lógica».

El Dr. Pharoah añadió que «aun cuando un resultado sea estadísticamente significativo, hay más posibilidades que sea incorrecto cuando el tamaño de la muestra es pequeño que cuando es grande —un hecho que muy pocas veces se toma en cuenta—.

Los autores han declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.

Referencias:

JAMA. 2011;306:1557-1565, 1597-1598.